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慶應義塾大学医学部 内科学教室 腎臓内分泌代謝内科

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微小循環・メタボリックシンドロームグループ

構成メンバー

・スタッフ

林 晃一

(内科准教授)

(昭和55年卒)

脇野 修

(内科専任講師、医長)

(平成2年卒)

徳山博文

(専任講師)

(平成5年卒)

鷲田直輝

(特任講師)

(平成11年卒)

・学内メンバー

長谷川一宏

(助教)

(平成14年卒)

水口 斉

(大学院生)

(平成15年卒)

藤村慶子

(大学院生)

(平成16年卒)

細谷幸司

(助教)

(平成16年卒)

小松素明

(助教)

(平成18年卒)

金子友香

(助教)

(平成18年卒)

田蒔昌憲

(助教)

(平成18年卒)

二木功治

(助教)

(平成19年卒)

・学外メンバー

神田武志

(保健管理センター、兼担講師)

(平成9年卒)

立松 覚

(助教、ハーバード大学留学中)

(平成9年卒)

本間康一郎

(専任講師、救急部)

(平成12年卒)

研究活動

  1. 慢性腎臓病(CKD)における心腎連関とメタボローム解析
    慢性腎臓病では心血管事故の発症が著しいことが知られていますが、その詳細な機序はいぜん不明です。当グループではCKDにおいてADMAの分解酵素であるDDAHの発現が腎臓ならびに冠動脈で低下していることを報告してきました。現在CKDの状態において、DDAHを含むタンパク構造がいかなる変化を受けるか、ならびにその機序を、動物モデルを用いて検討しています。

  2. 肥満・メタボリックシンドロームと腎
    近年の食生活の欧米化とともに肥満関連腎症が増加し、その腎予後も約90カ月との報告もあり、進展機序や治療法の解明が待たれています。当グループでは肥満における脂肪細胞から分泌される種々のアディポサイトカインとRhoキナーゼなどの分子に着目し、脂肪細胞分化から腎障害の進展機構を検討しています。Small G 蛋白であるRhoおよびそのエフェクター分子であるRhoキナーゼは血管の収縮反応に重要な役割を有することが古くから知られておりました。しかしこの経路はそれのみならず、細胞のさまざまな機能にかかわることが知られるようになりました。当研究室ではCKDにおけるRho/Rhoキナーゼ経路の病的役割を明らかにするとともに、Rho/Rhoキナーゼ経路がインスリン抵抗性にもかかわることを世界で初めて証明いたしました。そしてインスリン抵抗性改善薬としてのRhoキナーゼ阻害薬の使用特許を獲得いたしました。今後Rho/Rhoキナーゼ経路がメタボリックシンドローム発症のkey molecule であることを遺伝子改変動物を始めとしたさまざまな角度で証明することを試みております。

  3. CKDとアルドステロン
    アルドステロンは古くから知られているホルモンですが、最近の研究により心血管病変や腎障害に関与することが解明されました。一方、CKDではインスリン抵抗性が存在することが知られていましたが、最近当グループではアルドステロンと腎機能との間に逆相関の関連性があり、さらにインスリン抵抗性と関連することを示しました。現在、その機序ならびにCKDにおける腎障害の進展とインスリン抵抗性との関連をin vivo in vitroで検討を行っています。

  4. 慢性腎臓病におけるT型カルシウムチャンネルの役割
    当研究室は降圧薬であるカルシウム拮抗薬の降圧以外の作用についても古くから研究を進めております。臨床的に広く用いられているNifedipine、Nicardipineといった通常のカルシウム拮抗薬はL型のカルシウムチャンネルの作用を遮断しますが、当研究室ではT型のカルシウムチャンネルの拮抗薬の作用に注目してきました。そしてその腎微小循環に対する作用を世界でいち早く解明いたしました。現在、T型カルシウムチャンネル拮抗薬のCKDに対する治療薬としての可能性を検討するとともに、その分子機構の解明を in vivo、in vitroの両面で進めております。

  5. 腎臓における抗加齢医療
    近年抗加齢医学の進歩に伴い、多くの抗加齢遺伝子が同定されています。その一つであるSirtuin遺伝子を中心に腎臓における抗加齢遺伝子の意義、さらに腎臓の加齢現象の解明を目指しております。さらにこれらの遺伝子をターゲットとする新規治療法の開発を進めております。

  6. CAPDの長期治療を目指した研究
    別項参照(包括的腎代替療法展開医学講座

活動している学会

日本内科学会、日本腎臓学会、日本高血圧学会、日本内分泌学会、日本心血管内分泌代謝学会、日本肥満学会、日本透析医学会、日本循環薬理学会、日本脈管作動物質学会、日本NO学会
American Society of Nephrology, World Conference on Nephrology, American Heart Association, Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, International Society of Hypertension

代表的論文

  1. Washida N, Wakino S, Tonozuka Y, Homma K, Tokuyama H, Hara Y, Hasegawa K, Minakuchi H, Fujimura K, Hosoya K, Hayashi K, Itoh H. Rho-kinase inhibition ameliorates peritoneal fibrosis and angiogenesis in a rat model of peritoneal sclerosis. Nephrol Dial Transplant. 2011 Mar 4.
  2. Sakamaki Y, Hayashi M, Wakino S, Fukuda S, Konishi K, Hashiguchi A, Hayashi K, Itoh H. A case of membranous nephropathy with primary biliary cirrhosis and cyclosporine-induced remission. Intern Med.50(3):233-8, 2011
  3. Hara Y, Wakino S, Tanabe Y, Saito M, Tokuyama H, Washida N, Tatematsu S, Yoshioka K, Homma K, Hasegawa K, Minakuchi H, Fujimura K, Hosoya K, Hayashi K, Nakayama K, Itoh H. Rho and Rho-kinase activity in adipocytes contributes to a vicious cycle in obesity that may involve mechanical stretch. Sci Signal.4(157):ra3, 2011
  4. Hayashi K, Homma K, Wakino S, Tokuyama H, Sugano N, Saruta T, Itoh H. T-type Ca channel blockade as a determinant of kidney protection. Keio J Med. 59(3):84-95, 2010
  5. Tokuyama H, Wakino S, Konishi K, Hashiguchi A, Hayashi K, Itoh H. Acute interstitial nephritis associated with ulcerative colitis. Clin Exp Nephrol. 14(5):483-6, 2010.
  6. Hasegawa K, Wakino S, Yoshioka K, Tatematsu S, Hara Y, Minakuchi H, Sueyasu K, Washida N, Tokuyama H, Tzukerman M, Skorecki K, Hayashi K, Itoh H. Kidney-specific overexpression of Sirt1 protects against acute kidney injury by retaining peroxisome function. J Biol Chem. 285(17):13045-56, 2010
  7. Washida N, Wakino S, Hayashi K, Kuwahara T, Itoh H. Brachial-ankle pulse wave velocity predicts silent cerebrovascular diseases in patients with end-stage renal diseases. J Atheroscler Thromb. 17(2):165-72, 2010
  8. Wakino S, Imai E, Yoshioka K, Kamayachi T, Minakuchi H, Hayashi K, Inamoto H, Itoh H. Clinical importance of Stenotrophomonas maltophilia nosocomial pneumonia due to its high mortality in hemodialysis patients. Ther Apher Dial. 13(3):193-8, 2009
  9. Hasegawa K, Wakino S, Tatematsu S, Yoshioka K, Hara Y, Minakuchi H, Tokuyama H, Washida N, Homma K, Hayashi K, Itoh H: Sirt1 protects against oxidative stress-induced renal tubular apoptosis by bidirectional regulation of catalase expression. Biochemical & Biophysical Research Communications 372(1);51-56, 2008
  10. Sugano N, Wakino S, Kanda T, Tatematsu S, Homma K, Yoshioka K, Hasegawa K, Hara Y, Suetsugu Y, Yoshizawa T, Hara Y, Utsunomiya Y, Tokudome G, Hosoya T, Saruta T, Hayashi K: T-type calcium channel blockade as a therapeutic strategy against renal injury in rats with subtotal nephrectomy. Kidney International 73 (7);826-834, 2008
  11. Yoshioka K, Wakino S, Homma K, Kanda T, Tatematsu S, Hasegawa K, Sugano N, Ito O, Omata K, Saruta T, Hayashi K: Renal cytochrome P450 as a determinant of impaired natriuresis by PPAR ligands in ovariectomized obese rats. Obesity 16(5):965-971, 2008
  12. Kanda T, Wakino S, Hayashi K, Plutzky J: Cardiovascular disease, chronic kidney disease, and type 2 diabetes mellitus: proceeding with caution at a dangerous intersection. Journal of the American Society of Nephrology 19 (1):4-7, 2008 (editorials)
  13. Hasegawa K, Wakino S, Tatematsu S, Yoshioka K, Homma K, Sugano N, Kimoto M, Hayashi K, Itoh H: Role of dimethylarginine in vascular injury in transgenic mice overexpressing dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2. Circulation Research 101 (2):e2-e10, 2007
  14. Tatematsu S, Wakino S, Kanda T, Homma K, Yoshioka K, Hasegawa K, Sugano N, Saruta T, Hayashi K: Role of nitric oxide producing and degrading pathways in coronary endothelial dysfunction in chronic kidney disease. Journal of the American Society of Nephrology 18 (3);741-749, 2007
  15. Hayashi K, Wakino S, Sugano N, Ozawa Y, Homma K, Saruta T: Ca2+ channel subtypes and pharmacology in the kidney. Circulation Research 100 (3):342-353, 2007 (review article)
  16. Hasegawa K, Wakino S, Tanaka T, Kimoto M, Tatematsu S, Kanda T, Yoshioka K, Homma K, Sugano N, Kurabayashi M, Saruta T, Hayashi K: Dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 increases vascular endothelial growth factor expression through Sp1 transcription factor in endothelial cells. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology 26 (7):1488-1494, 2006
  17. Kanda T, Wakino S, Homma K, Yoshioka K, Tatematsu S, Hasegawa K, Takamatsu I, Sugano N, Hayashi K, Saruta T: Rho kinase as a molecular target for insulin resistance and hypertension. FASEB Journal 20 (1):169-171, 2006
  18. Kanda T, Hayashi K, Wakino S, Homma K, Yoshioka K, Hasegawa K, Sugano N, Tatematsu S, Takamatsu I, Mitsuhashi T, Saruta T: Role of Rho-kinase and p27 in angiotensin II-induced vascular injury. Hypertension 45 (4): 724-729, 2005
  19. Wakino S, Hayashi K, Kanda T, Tatematsu S, Homma K, Yoshioka K, Takamatsu I, Saruta T: Peroxisome proliferator-activated receptor γ ligands inhibit Rho/Rho kinase pathway by inducing protein tyrosine phosphatase SHP-2. Circulation Research 95 (5):e45-e55, 2004

受賞歴

2001年  東京高血圧研究会優秀奨励賞(神田 武志)
2002年  東京高血圧研究会優秀奨励賞(大久保 建)
2003年  World Congress of Nephrology, Johnson & Johnson Poster Award (神田 武志)
2003年  東京高血圧研究会優秀奨励賞(本間 康一郎)
2003年  Hypertension Research Novartis 優秀論文賞受賞(松田 洋人)
2004年  東京高血圧研究会研究奨励賞(脇野 修)
2004年  第85回心血管内分泌学会Young Investigator Award (本間 康一郎)
2005年  日本内分泌学会若手研究奨励賞(神田 武志)
2005年  東京高血圧研究会優秀奨励賞(立松 覚)
2006年  第7回東京アルドステロンアワード(脇野 修)
2007年  日本内分泌学会若手研究奨励賞(長谷川 一宏)
2008年  東京高血圧研究会優秀奨励賞(原 義和)

特許

  1. 腎微小循環の可視化(国内2003-171318、国際A61K49/00)
  2. 糖尿病予防・治療薬(整理番号:X1030655)



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